Si parla tanto di Acido Ialuronico… ma chi lo conosce realmente?

L’acido ialuronico (che per comodità approssimerò a AI) è oramai entrato di diritto nel linguaggio comune.
Quante volte si sente parlare di AI durante i TG, o durante programmi in cui si parla (soprattutto) di medicina?

Spesso si pensa che sia un composto creato in laboratorio da brillanti scienziati che hanno pensato questa mirabolante struttura… ma non è così!
Infatti ognuno di noi ha all’interno del suo corpo una certa percentuale di AI, visto che questo materiale fa parte del tessuto connettivo.

Il tessuto connettivo, per chi non lo sapesse, è uno dei quattro tipi di tessuto che compongono il corpo umano.
Gli altri tre sono: tessuto epiteliale, tessuto muscolare e tessuto nervoso.

Nel tessuto connettivi rientrano tutti i diversi “componenti del corpo” che non sono pelle, nervi e muscoli.
In pratica abbiamo cartilagine,  ossa, adipe (cioè il “grasso”), il sangue, la linfa e tutte le altre sostanze che non possono essere classificate negli altri tre tipi di tessuti.

L’acido ialuronico è uno di questi. Più però che di dove si trovi nel corpo umano e di cosa faccia, questo articolo tratterà più su come si può utilizzare una volta estratto o sintetizzato chimicamente.
E’ un glicosaminoglicano anionico distribuito in tutto il tessuto connettivo, epiteliale e neurale.  È l’unico glicosaminoglicano ad essere sintetizzato nella membrana plasmatica invece che nell’apparato di Golgi, oltre ad essere uno dei componenti principali della matrice extracellulare (cioè tutto ciò che sta all’esterno delle cellule).
Il comportamento viscoelastico unico che possiede, la sua elevata biocompatibilità e la sua non immunogenicità lo rende perfetto per essere applicato in numerosi campi biomedici.

Acido Ialuronico

Acido Ialuronico

Chimicamente è definibile come un glicosaminoglicano dalla catena polisaccaridica non ramificata prodotta dall’aggregazione di migliaia di unità disaccaridiche formate a loro volta da residui di acido glucuronico (un derivato del glucosio) e N-acetilglucosamina, legati tra loro da legami glicosidici alternati β-1,4 e β-1,3. Nella configurazione beta è consentito a tutti i suoi gruppi ingombranti di essere in posizione equatoriale (stericamente favorevole), mentre tutti gli atomi di idrogeno occupano piccole posizione assiali stericamente meno favorevoli, che rende la struttura del disaccaride energicamente molto stabile.
Per capire meglio la struttura basta vedere la figura, ed immaginarla ripetuta molte (moltissime) volte.

Immagine2

HA può avere anche 25000 disaccaridi ripetuti nella sua lunghezza, ed ha un peso molecolare compreso tra 5kDa e 20MDa (in vivo).
Il peso molecolare medio nel liquido sinoviale umano è di 3-4 MDa, mentre quello estratto dal cordone ombelicale è di 3,14 MDa.
Il peso molecolare dell’acido ialuronico commerciale, però, non supera mai i 5 MDa.
(Il Dalton è un’unità di misura comunemente usata in biologia e corrisponde a una unità atomica, circa 10-27 Kg)
In vivo tutti i gruppi carbossilici dell’acido glucuronico e della N-acetilglucosamina sono completamente ionizzati conferendo alla molecola di acido ialuronico elevata polarità, e di conseguenza una elevata solubilità in acqua. Grazie a questa sua proprietà l’acido ialuronico è in grado di complessarsi con moltissime molecole di acqua raggiungendo un elevato grado di idratazione.

Struttura dell'acido ialuronico

Struttura dell’acido ialuronico

L’acido ialuronico è sintetizzato da una classe di proteine di membrana chiamate ialuronano-sintase, che creano AI legando alternativamente i due zuccheri che formano il disaccaride di base. AI è un componente importantissimo nella cartilagine articolare, dove forma aggregati in presenza di proteine di legame. Questi aggregati tendono ad assorbire l’acqua e sono i responsabili della resistenza a compressione della cartilagine. Il peso molecolare (e quindi la dimensione) dell’acido ialuronico diminuisce con l’età, ma aumenta la sua quantità nella cartilagine. La pelle fornisce una barriera meccanica per l’ambiente esterno, impedendo la penetrazione di agenti infettivi. Una volta feriti, i tessuti al di sotto sono esposti alle infezioni, pertanto una guarigione rapida ed efficace è di importanza fondamentale. La guarigione delle ferite è un processo complesso e comprende numerosi processi che interagiscono avviata dall’emostasi e la liberazione dei fattori di derivazione piastrinica. Le tappe successive sono l’infiammazione, formazione di tessuto di granulazione, la rimarginazione ed il rimodellamento. AI svolge un ruolo fondamentale nella mediazione di questi eventi. Contribuisce anche all’idrodinamica del tessuto, il movimento e la proliferazione cellulare, partecipando tramite interazione con il recettore CD44, posto sulla superficie cellulare.
L’acido ialuronico viene degradato principalmente da tre enzimi: ialuronidasi, BD-glucuronidasi e β-N-acetil-esosaminidasi. Dalla degradazione di acido ialuronico si formano oligosaccaridi ed acido ialuronico a basso peso molecolare.
È stato stimato che l’emivita di HA nella pelle è di circa 1 giorno, negli occhi poco più di un’ora, nella cartilagine 1-3 settimane e nell’umor vitreo 70 giorni.

Passiamo ora alla parte più interessante dell’articolo, cioè capire una semplice cosa… cosa ci faccio?
O più precisamente… cosa ci si può fare?

Alcune zone di utilizzo di AI

Alcune zone di utilizzo di AI

Il primo campo di utilizzo (anche storicamente) dell’acido ialuronico è quello oftalmico.
HA è un componente naturale dell’occhio, quindi trova  molte applicazioni di successo in chirurgia oftalmica. In particolare è utilizzato per iniezioni intraoculari, trapianto di cornea, chirurgia della cataratta, ed in casi di distacco della retina. Inoltre, soluzioni di HA sono usate per migliorare la viscosità di colliri e come coadiuvante nella riparazione di tessuto oculare.

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La seconda applicazione principale dell’acido ialuronico è nella cura delle articolazioni colpite da artrite. Una articolazione sana permette il movimento senza attrito e dolore, perché per la sua natura viscoelastica e la capacità di formare matrici altamente idratate, HA agisce come lubrificante ammortizzando il giunto.
Tuttavia, quando si è colpiti da artrite, le articolazioni diventano rigide e dolorose.
Sebbene l’eziologia e la patogenesi dell’artrite reumatoide non sono ancora noti, si osserva il degrado progressivo di AI soprattutto nel liquido sinoviale.

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La terapia a base di iniezioni di AI ha un effetto benefico sulla progressione dell’artrosi, e per questo sono stati proposti quattro meccanismi con il quale l’acido ialuronico esercita il suo effetto terapeutico:

(1)   Ripristino delle proprietà elastiche e viscose del liquido sinoviale
(2)   Stimolazione della proliferazione di condrociti, ed inibizione della degradazione cartilaginea
(3)   Azione anti-infiammatoria
(4)   Effetto analgesico dal momento della somministrazione

Alcuni studi comparati con placebo hanno messo in dubbio l’efficacia di iniezioni di acido ialuronico, consigliandolo soprattutto come ultima alternativa alla chirurgia.
Uso orale di acido ialuronico è stato recentemente suggerito, anche se la sua efficacia deve essere dimostrata. Attualmente, ci sono alcuni studi clinici preliminari che suggeriscono che la somministrazione orale di acido ialuronico ha un effetto positivo sulla osteoartrite, ma resta da vedere se c’è un reale beneficio al trattamento.

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Passiamo ora ad altre applicazioni, che stanno prendendo piede negli ultimi tempi o su cui si stanno basando importanti studi.

Si è dimostrato, per esempio, che l’acido ialuronico è in grado di aumentare la compatibilità degli impianti cardiovascolari come protesi vascolari e stent. Le superfici trattate con un biomateriale reticolato a base di HA presentano adesione piastrinica ridotta e minore tendenza alla formazione di trombi.
Inoltre, derivati solfatati a base di HA possono agire come l’eparina prevenendo la coagulazione del sangue.

Stent

Stent

L’acido ialuronico è particolarmente importante nelle corde vocali a causa del trauma costante causato dalle vibrazioni, ed è quindi usato per la riparazione di ferite o cicatrici sulle stesse. Tuttavia, un grave inconveniente di utilizzare AI per il trattamento dei disturbi vocali è che il suo tempo di permanenza all’interno corde vocali è molto breve (per esempio l’emivita nel coniglio è solo di 3-5 giorni). Per superare questo ostacolo, la struttura molecolare di HA deve essere modificato al fine di aumentare il tempo di permanenza; dopo queste modifiche il materiale continua ad essere presente anche dopo un anno dall’applicazione.

Ultimamente è stato usato AI per importantissime ricerche di Drug Delivery.
Particelle di AI presentano vantaggi rispetto ad altri sistemi usati per la somministrazione dei farmaci, soprattutto considerando l’immunogenicità e la biodegradabilità. Ad esempio si è aumentata l’efficacia della somministrazione di un farmaco anti-tubercolare. La tubercolosi (TBC) colpisce 1,8 miliardi di persone in tutto il mondo. Sfere con un diametro di 2-5 mm sono state preparate con oflloxacin (un farmaco per la TBC) e ialuronato di sodio. Le microsfere sono state trasportate più facilmente al polmone attraverso un aeratore e si è dimostrata la maggiore efficacia rispetto ad altre vie di somministrazione. L’acido ialuronico è spesso utilizzato come marcatore tumorale per la sua correlazione con il recettore CD44, che viene sovra espresso durante il processo tumorale.
In questo modo lo si può anche essere usato per monitorare la progressione della malattia.
La maggior parte dei farmaci anti-tumorali vengono ora distribuiti in tutto il corpo e sono tossici anche per le cellule sane.
In uno studio italiano è stato studiato il Paclitaxel, un noto agente antitumorale adottato principalmente per il trattamento di cancro al seno e alle ovaie, che però ha lo svantaggio di essere molto poco solubile. Per superare questi problemi sono state effettuate varie ricerche. Tra le diverse strategie proposte, è molto interessante la coniugazione del Paclitaxel ad acido ialuronico.
In questo modo si produce una solubilizzazione migliore del farmaco ed una maggiore stabilizzazione, una localizzazione specifica e il rilascio controllato.

Drug Delivery

Drug Delivery

Preparazioni di AI sono inoltre attualmente comunemente utilizzati in dermatologia e chirurgia estetica, inoltre l’acido ialuronico è un ingrediente comune in molti prodotti cosmetici, dove è ampiamente utilizzato per le sue proprietà viscoelastiche e per l’eccellente biocompatibilità.
Gel a base di AI sono più efficaci nel mantenere le correzioni rispetto ai prodotti a base collagene. A differenza di questi ultimi, l’acido ialuronico è estremamente elastico, e fornisce l’elasticità necessaria dagli spazi in cui viene iniettato, come ad esempio le rughe del viso o le cicatrici, il potenziamento muscolare delle corde vocali o la ricostruzione della laringe. I preparativi AI sono inoltre molto più durevoli.
Vi ricordo che per approfondire il campo della cosmesi e affini, e per sapere degli ultimi prodotti, potete visitare questo blog.

Applicazioni di AI nel campo cosmetico

Applicazioni di AI nel campo cosmetico

Uno degli aspetti più importanti dell’ingegneria tissutale è la scelta del materiale per la produzione dello scaffold, i supporti dove avviene l’adesione e la crescita cellulare al fine di produrre nuovi tessuti. Un campo di ricerca in continuo sviluppo è quello degli idrogel (reticoli polimerici idrofili) costituiti da materiali di derivazione biologica, in modo da stimolare naturalmente la morfogenesi e la differenziazione cellulare, essendo un ambiente molto simile a quello fisiologico.
Si possono produrre questi idrogel anche con AI, poiché è un materiale perfettamente biocompatibile e perché consente un assorbimento fino al 1000% del loro peso in acqua dando loro caratteristiche simili a tessuti. L’ideale sarebbe produrre idrogel non tossici, che dovrebbero essere degradati dagli enzimi di dei tessuti dopo è stata completata la riparazione.
Idrogel a base di AI vengono usati per diversi scopi, solitamente legati a PEG, PEO o altri composti biocompatibili.

Riassumendo, quindi, l’acido ialuronico è stato usato per più di venti anni in molti ambiti biomedici.
Grazie alla sua biocompatibilità, biodegradabilità, e facilità di manipolazione, è stato studiato in molti campi, da quelli prettamente chirurgici, soprattutto in oftalmologia ed ortopedia, a quelli più commerciali come la cosmesi.
Le future applicazioni cliniche di questo stupendo materiale sono sotto gli occhi di tutti, con gli incoraggianti risultati degli studi sull’utilizzo di HA per drug delivery, ingegneria tissutale e targeting tumorale.

Spero che vi sia piaciuto l’argomento.

Saluti,

MMarans.

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Pubblicato il 9 aprile 2013, in Uncategorized con tag , , , , , , , , , . Aggiungi il permalink ai segnalibri. 9 commenti.

  1. Ancor’oggi nell’ambito cosmetico nei confronti di questo GAG c’è ancora molta diffidenza, ma con l’aiuto dato da questo articolo sono sicura che molti dubbi sono stati risolti. Ottimo articolo, complimenti !!!

  2. Ciao Mmarans.
    In questo momento non ho neanche il tempo di commentare questo post, lo farò domani.
    È bene che più avanti ti lasci la mia mail ufficiale, così mi contatti lì.

    Non ti preoccupare, io ti seguo e ti seguirò sempre, ma in queste prima giornate di aprile, non ho avuto il tempo nemmeno di respirare.. come vedi, il post su Ike lo ho lasciato a metà.

    A domani.

  3. Ciao, eccomi qui.
    Quella che uso per questo account è la mia mail ufficiale, ma tu conosci anche la mia identità, quindi non ti fare problemi a scrivermi su Facebook, se lo ritieni necessario.

    Devo uscire di nuovo un attimo, ma al mio ritorno provvedo a leggere i post che mi sono perso in questi giorni.. per ora li condivido su Twitter e su Facebook..

    Ah!
    Appena ho condiviso un tuo post dalla pagina SemplicementeScienza vi si è aggiunto un altro mio amico che di mestiere fa il giornalista scientifico sulla fiducia.. 😉

    Ciao!

  4. Ciao MMarans,
    hai fatto veramente un ottimo lavoro, sull’Acido Ialuronico e grazie delle informazioni fornite,
    volevo soltanto, sapere quali sono i tuoi fonti?… vedo che non vengono citati.
    Grazie
    ciao
    André

    • L’articolo l’ho scritto basandomi su una “vecchia” relazione di Università.
      Ti lascio la bibliografia:
      [1] Frasher et al, Journal if Internal Medicine 242 (1997)
      [2] Brown M.B., Jones S.A. , JEADV 19 (2005)
      [3] Necas J. et al, Veterinarni Medicina 53 (2008)
      [4] Saari H et al, Inflammation 17 (1993)
      [5] Holmes et al, Biochem. J. 250 (1998)
      [6] Gaffney et al, Mol. BioSyst. 6 (2010)
      [7] Laurent T.C., Fraser J.R. FASEB J. 6 (1992)
      [8] Kogan G. et al, Botechnol. Lett. 29 (2007)
      [9] Puhl W., Scharf P., Ann. Rheum. Dis. 56 (1997)
      [10] Wang C.T. et al, The Journal of Bone & Joint Surgery, 86, 3 (2004)
      [11] Leonelli F, et al, Molecules 13 (2008)

      Troverai tutto in questi articoli.

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